Sanchez MI, Verdu E, Liu E, Bercik P, Green P, Murray JA, Guandalini S and Moayyedi P. Gluten introduction to infant feeding and risk of celiac disease: systematic review and meta-analysis.  J Pediatr 2016;168:132-43

 

Oggi si discute molto di quale sia l’epoca migliore per l’introduzione del glutine nella dieta del lattante e se è meglio farlo in corso di allattamento al seno o con quantità ridotte di glutine, soprattutto in categorie a rischio per questa malattia, come i familiari di primo grado dei celiaci. Pe rispondere a queste domande, sono stati fatti negli ultimi anni numerosi studi, che una recente meta-analisi, pubblicata su Journal of Pediatrics mette a confronto (1). Tra i 17 lavori che gli autori selezionano ci sono due trial clinici randomizzati, vari studi di coorte e uno studio caso-controllo. Gli autori concludono per un rischio leggermente aumentato per quei bambini che prendono il glutine dopo i 6 mesi (rischio relativo 1.25, CI >95% 1.08-1.45) rispetto a quelli che lo assumono regolarmente tra i 4 e 6 mesi e non rilevano nessun sostanziale beneficio da parte dell’allattamento al seno sull’incidenza della malattia.

La malattia celiaca è una intolleranza permanente al glutine (proteina contenuto nel grano, segale, orzo) in soggetti geneticamente predisposti,  che riconosce un’eziopatogenesi multifattoriale. Tra i fattori genetici,  l’ HLA di classe II è sicuramente quello più importante, infatti, l’aplotipo HLA-DQ2 (DQA1*0501-DQB1*0201) si esprime nel 90% dei pazienti celiaci, mentre nei restanti casi è espresso l’HLA DQ8 (DQA1*0301-DQB1*0302). Tuttavia, sebbene questi aplotipi rappresentino una condizione necessaria, non sono sufficienti per lo sviluppo della malattia: vuol dire che nel 40% della popolazione generale che presenta questi geni solo 1% sviluppa effettivamente la malattia. Inoltre, i gemelli monozigoti hanno una concordanza dell’80%, pur presentando HLA identici. Quindi altri geni sono coinvolti, conferendo alla celiachia le caratteristiche di una malattia poligenica.

Tra i fattori ambientali, il glutine è quello più noto nello scatenare la malattia, ma probabilmente altri fattori ambientali, come le infezioni intestinali, la quantità e la qualità del glutine ingerito, la composizione del microbiota intestinale e le modalità di alimentazione del lattante, intervengono nei complessi meccanismi che portano ad una rottura  dell’equilibrio tra tolleranza e risposta immunitaria intestinale. Quindi il ruolo dell’alimentazione della prima infanzia, dell’allattamento materno, dell’epoca di introduzione del glutine nella dieta del lattante e della quantità di glutine ingerito nello sviluppo della malattia celiaca, è tutt’ora oggetto di un importante dibattito scientifico.

 

Epoca di introduzione del glutine e rischio di malattia celiaca

Le modalità di svezzamento con glutine (timing, quantità, ect)  del bambino non erano mai stato rigorosamente approfondite (2). Alcuni ritenevano che l’introduzione del glutine nella dieta del lattante a rischio familiare di malattia celiaca dovesse essere ritardata per consentire la maturazione della barriera intestinale e la risposta immunitaria, mentre altri  lavori indicavano che l’introduzione di una piccola quantità di glutine durante l’allattamento materno tra i 4 e i 6 mesi di età riduceva il rischio di malattia, come  se ci fosse una “finestra di tolleranza” in questo periodo che potrebbe più facilmente indurre tolleranza. Questo dato è stato confermato anche in una coorte di bambini a rischio genetico per il diabete di tipo 1 esposti al glutine tra 4 e 6 mesi di età che hanno mostrato un rischio ridotto di malattia celiaca rispetto a quelli esposti al glutine prima di 4 e dopo 7 mesi di età.  Più recentemente uno studio epidemiologico norvegese su un popolazione di  81,843 soggetti sani, dimostrava che l’introduzione di glutine durante l’allattamento non era protettivo e che solo l’introduzione del glutine posticipata (> 6 mesi), ma non anticipata (<4 mesi), era associata ad un aumentato rischio di malattia celiaca. Il principale limite dello studio norvegese era quello di aver incluso nell’analisi solo i bambini con diagnosi clinica di malattia celiaca; pertanto, qualsiasi risultato non si poteva applicare necessariamente alla popolazione complessiva celiaca (che è almeno 3 volte più grande).

Anche due trial su coorti a rischio genetico per celiachia,  pubblicati nel 2014 su New England Journal of Medicine, hanno confermato che non c’è nessun vantaggio nel ritardare l’introduzione del glutine: lo studio  multicentrico italiano, CELIPREV ha confrontato bambini svezzati con glutine a 6 e 12 mesi e l’incidenza di malattia è risultata simile tra i due gruppi all’età di 10 anni (3), mentre lo studio multicentrico europeo, PREVENT-CD (4), che voleva indurre la tolleranza verso il glutine introducendo microdosi di glutine (100 mg) nella dieta dei bambini tra i 4 ed i 6 mesi di vita, non ha confermato tale ipotesi.

Pertanto, le recenti evidenze scientifiche hanno indotto gli esperti della Società Europea di Gastroenterologia, Epatologia e Nutrizione Pediatrica (ESPGHAN)  a stilare nuove linee-guida sulle tappe dello svezzamento, che raccomandano l’introduzione del glutine tra 4 e 12 mesi (5).

 

Allattamento al seno e rischio di malattia celiaca

Un ruolo protettivo dell’allattamento al seno nei confronti della malattia celiaca è stato a lungo sostenuto, per lo più sulla base di vecchi studi retrospettivi e di meta-analisi pubblicata nel 2006 su Archives Disease Childhood(6). Anche  l’indagine epidemiologica norvegese aveva invece dimostrato che l’allattamento materno non esercitava alcuna protezione verso lo sviluppo della malattia celiaca; infatti, la durata media dell’allattamento al seno era addirittura più lunga nei bambini con malattia celiaca (10.4 mesi) rispetto ai controlli (9.9 mesi) e il rischio di malattia era significativamente più elevato nei bambini allattati al seno per più di 12 mesi. Inoltre, anche gli studi CELIPREV e PREVENT-CD non hanno osservato alcun effetto protettivo dell’allattamento al seno per lo sviluppo della malattia celiaca: la durata media dell’allattamento al seno era molto simile per i bambini tra i quali la malattia celiaca si era sviluppata e per quelli in cui non si era sviluppata (5.6 e 5.8 mesi, rispettivamente). Non è stato osservato neanche un effetto protettivo dell’introduzione del glutine durante l’allattamento materno.

 

HLA e rischio di malattia celiaca

L’unico fattore che è stato ad oggi significativamente associato in entrambi gli studi prospettici  con lo sviluppo di malattia celiaca è l’HLA. Infatti, lo studio PREVENT CD ha dimostrato che la condizione di omozigosi per l’aplotipo DQ2 dell’HLA conferisce un rischio significativamente maggiore di sviluppare la malattia rispetto alla condizione di eterozigosi o dei soggetti DQ8 positivi, come confermato anche nello studio CELIPREV.

Pertanto, come riportato nell’editoriale pubblicato sul New England Journal of Medicine sull’argomento, “siamo ancora in cerca del/dei fattori ambientali che possono condizionare lo sviluppo della malattia” e “i due trials – CELIPREV e PREVENT-CD – sono ad oggi un punto di partenza più che un punto di arrivo della ricerca in questo campo” (7).  Sono necessari ulteriori studi per stabilire se altri fattori ambientali, come ad esempio la composizione del microbiota intestinale, il profilo metabolico, il programma di vaccinazione e l’uso di antibiotici, possano influenzare l’equilibrio tra risposta e tolleranza immunitaria.

 

Renata Auricchio

 

Bibliografia

  • Sanchez MI, Verdu E, Liu E, Bercik P, Green P, Murray JA, Guandalini S and Moayyedi P. Gluten introduction to infant feeding and risk of celiac disease: systematic review and meta-analysis. J pediatr 2016;168:132-43.
  • Szajewska H, Chmielewska A, Pieścik- Lech M, et al. Systematic review: early infant feeding and the prevention of coeliac disease. Aliment Pharmacol Ther 2012; 36:607-18.
  • Lionetti E, Castellaneta S, Francavilla R, et al. Introduction of gluten, HLA status, and the risk of celiac disease in children. N Engl J Med 2014;371:1295-303.
  • Vriezinga SL, Auricchio R, Bravi E, et al. Randomized feeding intervention in infants at high risk for celiac disease. N Engl J Med 2014;371:1304-15.
  • Szajewska H, Shamir R, Mearin L, Ribes-Koninckx C, Catassi C, Domellöf M, Fewtrell MS, Husby S, Papadopoulou A, Vandenplas Y, Castillejo G, Kolacek S, Koletzko S, Korponay-Szabó IR, Lionetti E, Polanco I, Troncone R. Gluten Introduction and the Risk of Coeliac Disease: A Position Paper by the European Society for Pediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016;62(3):507-13.
  • Akobeng AK, Ramanan AV, Buchan I, Heller RF. Effect of breast feeding on risk of coeliac disease: a systematic review and meta-analysis of observational studies. Arch Dis Child 2006;91:39-43.
  • Ludvigsson JF, Green PH. The missing environmental factor in celiac disease. N Engl J Med 2014;371(14):1341-3.