Elvira Verduci Pediatra, Ricercatore Universitario Ospedale San Paolo Dipartimento Scienze della Salute Università degli Studi di Milano

Elvira Verduci
Pediatra, Ricercatore Universitario
Ospedale San Paolo Dipartimento Scienze della Salute
Università degli Studi di Milano

Il latte materno è considerato un vero e proprio sistema biologico di cui fanno parte centinaia di migliaia di diverse molecole bioattive che hanno un ruolo rilevante nella protezione del lattante dalle infezioni e, allo stesso tempo, contribuiscono alla maturazione del sistema immunitario, allo sviluppo degli organi e alla colonizzazione dell’intestino da parte del microbiota intestinale. Tra le molecole bioattive presenti nel latte materno si possono distinguere principalmente fattori di crescita e fattori immunologici. I fattori di crescita presentano un elevato numero di effetti a livello del tratto intestinale, a livello vascolare e a livello del sistema nervoso ed endocrino. I fattori immunologici comprendono, invece, macrofagi, cellule T, cellule staminali e linfociti, citochine e chemochine coinvolte nella comunicazione cellulare, piuttosto che altre molecole in grado di fornire protezione dalle infezioni (lattoferrina, mucina) e oligosaccaridi, i cosiddetti Human Milk Oligosaccharides, con attività prebiotica e quindi in grado di “incoraggiare” la crescita di microrganismi benefici per l’organismo [1].

Una maggiore durata dell’allattamento al seno è stata associata a una serie di effetti benefici sulla salute, sia a breve che a lungo termine, comprendenti la riduzione del numero di infezioni e della mortalità ad esse associata, la riduzione delle malocclusioni dentali, una maggiore intelligenza e una probabile riduzione del rischio di obesità e diabete di tipo 2 [2]. Questi effetti benefici possono quindi essere spiegati dalla particolare composizione del latte materno e dalla sua ricchezza in molecole biologicamente attive, in parte attraverso sottostanti meccanismi epigenetici [3]. In effetti, la relazione tra nutrizione nei primi anni di vita e genoma potrebbe permettere di comprendere i meccanismi alla base di patologie con forte impatto sulla salute futura dell’individuo. Non bisogna dimenticare che come ipotizzato da Barker “much of human development is completed during the first 1000 days after conception”. In questo periodo, gli organi e i sistemi del bambino sono particolarmente sensibili a stimoli o a insulti precoci, che sono così in grado di “programmare” lo sviluppo futuro dell’individuo e il suo stato di salute [4] .

L’epigenetica, ovvero l’insieme di meccanismi biologici in grado di cambiare il fenotipo e le funzioni cellulari senza alterare la sequenza del DNA, potrebbe avere un ruolo rilevante nella determinazione degli outcome positivi associati all’assunzione di latte materno poiché si pone all’interfaccia tra ambiente e genoma  [5]. Il terzo meccanismo epigenetico maggiormente diffuso, dopo la metilazione del DNA e le modifiche post-traduzionali a carico delle proteine istoniche, è rappresentato dall’espressione di molecole di RNA non codificanti proteine, in grado di regolare l’espressione genica e le funzioni cellulari. Tra i più studiati RNA non codificanti ci sono i microRNA (miRNA), brevi sequenze di RNA (ad esempio, 20-23 nucleotidi) che solitamente impediscono la traduzione di RNA messaggero in proteina, legandosi ad una breve regione complementare [5].

Elevati livelli di microRNA sono stati trovati nel siero, nel plasma e in altri fluidi corporei, compreso il latte materno [6]. In particolar modo il latte materno sembra essere una delle fonti maggiori di miRNA (fino a 1400 miRNA maturi), soprattutto la sua componente cellulare rispetto alla porzione lipidica e alla restante parte liquida [7]. È stato recentemente osservato che i miRNA presenti nel latte materno sono primariamente prodotti all’interno della ghiandola mammaria, con solo un piccolo contributo da parte della circolazione sanguigna materna, suggerendo una regolazione specifica durante l’allattamento e un ruolo dei miRNA sia per la madre che per il lattante [8]. Infatti, essi risultano coinvolti nella regolazione dei diversi componenti del latte materno, tra cui trigliceridi, acidi grassi, lattosio, supportando quindi il normale funzionamento della ghiandola mammaria [9]. L’analisi tramite sequenziamento del profilo cellulare dei miRNA presenti nel latte materno, prima e dopo l’allattamento, ha rivelato che verso la fine della poppata il latte materno è più ricco in cellule, che a loro volta contengono una maggiore quantità di miRNA. L’alimentazione su richiesta quindi probabilmente facilita l’esposizione del lattante all’intero spettro di miRNA presenti nel latte materno, e non solo a quelli presenti all’inizio della poppata [9]. Inoltre, dal sequenziamento dei miRNA presenti nel latte di donne al 2°, 4° e 6° post-partum è risultato che mentre alcuni miRNA altamente espressi, coinvolti nello sviluppo, nella crescita e nei processi metabolici sono conservati durante i primi 6 mesi di allattamento, un terzo dei miRNA totali viene espresso in modo differente con una pronunciata upregolazione al quarto mese. Quindi, sebbene la concentrazione totale di miRNA nelle cellule del latte materno e nei lipidi forniti al neonato non cambi, cambia il loro profilo. Probabilmente questi risultati potrebbero riflettere un rimodellamento della ghiandola mammaria in risposta al cambiamento dell’alimentazione del lattante, che si verifica con la fine dell’allattamento esclusivo, suggerendo un adattamento alle esigenze del piccolo [10].

Nel latte materno i miRNA oltre ad essere presenti nelle cellule, si ritrovano anche liberi o contenuti in globuli di grasso o  all’interno di “trasportatori”, quali gli esosomi, microvescicole delimitate da una membrana rilasciate dalle cellule delle ghiandole mammarie con meccanismo di tipo esocitotico. È stato suggerito che il “packaging” dei miRNA negli esosomi permette la loro protezione a livello gastrointestinale [11]. Inoltre, l’intestino del lattante è meno acido e più permeabile rispetto a quello dell’adulto, facilitando la loro “sopravvivenza”, assorbimento e funzionalità [7].

Una volta assorbiti i miRNA entrano nella circolazione sistemica e raggiungono gli organi bersaglio, dove espletano le loro specifiche funzioni di regolazione dell’espressione genica a livello cellulare [11]. In particolar modo i miRNA del latte materno sono coinvolti nella regolazione dello sviluppo e in diversi meccanismi del sistema immunitario, tra cui la regolazione delle cellule B, il differenziamento e lo sviluppo delle cellule T piuttosto che le risposte immunitarie innate/adattive. Inoltre sono potenzialmente coinvolti in diverse funzioni fisiopatologiche, tra cui la regolazione della crescita cellulare e del differenziamento, cosi come lo sviluppo del lattante. È stato anche osservato che il profilo dei miRNA isolati dai globuli di grasso del latte materno può dipendere  dalla tipologia di dieta seguita dalla madre, in particolar modo da una dieta ad alto contenuto di grassi, e questo potrebbe influenzare le risposte metaboliche dei lattanti. Questo aspetto è in accordo con il presunto ruolo dei miRNA circolanti la cui composizione o concentrazione alterata può essere associata con morbidità cardiovascolare e mortalità. Oltre a queste funzioni, alcuni miRNA del latte materno potrebbero partecipare alla regolazione del sistema nervoso centrale, suggerendo una funzione regolatoria nel neurosviluppo. Anche l’adipogenesi potrebbe rientrare tra i target dei miRNA del latte materno, cosi come il controllo a breve e lungo-termine dell’appetito, assieme agli ormoni coinvolti nella regolazione dell’appetito, leptina, adiponectina, grelina ad esempio, presenti nel latte materno [7].

In conclusione, la recente scoperta ed identificazione dei microRNA nel latte materno necessita ovviamente di ulteriori studi che spieghino meglio il loro ruolo nello sviluppo e nella protezione del lattante. Da sottolineare che i latti formulati presentano quantità molto basse di microRNA biologicamente attivi e hanno un profilo completamente diverso da quello presente nel latte materno [7]. L’allattamento al seno si conferma ancora una volta la migliore scelta per la salute del bambino.

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  • Barker DJ. Sir Richard Doll lecture: Developmental origins of chronic disease. Public Health 2012;126:185-9.
  • Zilbauer M, Zellos A, Heuschkel R, Gasparetto M, Kraiczy J, Postberg J, Greco L, Auricchio R, Galatola M, Embleton N, Wirth S, Jenke A.. Epigenetics in Paediatric Gastroenterology, Hepatology, and Nutrition: Present Trends and Future Perspectives. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2016;62(4):521-9.)
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  • Alsaweed M, Hartmann PE, Geddes DT, Kakulas F. MicroRNAs in Breastmilk and the Lactating Breast: Potential Immunoprotectors and Developmental Regulators for the Infant and the Mother. Int J Environ Res Public Health. 2015;12(11):13981-4020.
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  • Alsaweed M, Lai CT, Hartmann PE, Geddes DT, Kakulas F. Human Milk Cells and Lipids Conserve Numerous Known and Novel miRNAs, Some of Which Are Differentially Expressed during Lactation. PLoS One. 2016;11(4):e0152610.
  • Melnik BC, Kakulas F, Geddes DT, Hartmann PE, John SM, Carrera-Bastos P, Cordain L, Schmitz G. Milk miRNAs: simple nutrients or systemic functional regulators? Nutr Metab (Lond). 2016;13:42